EDQM已于2019年5月9日公布了《EDQM檢查和缺陷趨勢概述（2006-2018）》（PA/PH/CEP(18)56, 2019年4月）。

該文件是對EDQM自2006年至2018年執(zhí)行的原料藥（API）檢查數(shù)據(jù)的回顧。該文件總結了EDQM執(zhí)行歐盟GMP檢查及相應CEP文檔檢查期間發(fā)現(xiàn)缺陷的趨勢。

在EDQM檢測期間發(fā)現(xiàn)的缺陷通常參考了歐盟GMP第二部分及相應附錄，及參考了相應的CEP文檔和歐洲藥典（Ph.Eur.）。

該文件的主要內容如下：

1.      檢查地點、歷史和結果回顧

1.1  EDQM檢查場地的地理位置分布如下圖：

1.2  EDQM檢查結果分布如下圖：

下圖顯示在回顧期間的EDQM檢查結果總數(shù)和比例：

1.3  EDQM檢查（首次檢查或復查）分布見下表：

2.      GMP缺陷（包括CEP符合性）分布及關鍵程度

根據(jù)EDQM檢查期間報告的缺陷對公眾健康風險及對歐盟GMP、相應CEP文檔和歐洲藥典（Ph.Eur.）的偏離程度，缺陷分為關鍵缺陷、主要缺陷及其它缺陷。

本次回顧中，已根據(jù)歐盟GMP第二部分相關章節(jié)、CEP文檔符合性和歐洲藥典，對缺陷進行整理。一些項目按歐盟GMP第二部分章節(jié)進行分組。一個項目收集了所有CEP文檔和歐洲藥典問題。分組的目的是避免一些缺陷可以關聯(lián)不同的章節(jié)的情況的不確定性。

在圖中，每組只有歐盟GMP第二部分章節(jié)的編號被提及。

2.1  在2006年至2018年EDQM的GMP和CEP檢查缺陷整體分布如下圖：

2.2  下圖顯示了這些年GMP和CEP符合性缺陷的趨勢（每年缺陷總數(shù)百分數(shù)）：

從圖中可以看到如下趨勢：

?   質量相關問題：至2015年全面增加（從2006年的32%增加至45%），然后輕微下降（在2018年下降至40%）；

?   物料管理：前期是變化的，自2014年起趨于穩(wěn)定（10-13%）；

?   廠房及設備：從2008年（35%）起減少，至2015年趨于穩(wěn)定（19-21%）；

?   生產：至2016年一直減少，在2017年至2018年增加（從5%增至8%）；

?   化驗室控制：至2012年一直增加（17%），然后趨于穩(wěn)定；

?   CEP文檔和歐洲藥典符合性：有規(guī)律地減少（從2007年的8%下降至2018年的1%）。

2.3  對近期檢查（2017-2018）的每個GMP領域各級缺陷（關鍵、重大、其它）數(shù)量進行了分析并在下圖中進行了闡述：

從圖中可以看到，重大和關鍵缺陷最易發(fā)生在質量相關問題，然后是廠房及設備，化驗室控制排第三位（詳見第3部分）。

應指出的是重大缺陷的合并可以導致對公眾健康的全面關鍵風險（因此不符合檢查結果沒有單獨的關鍵缺陷），這種情況沒有反映在圖中。

3.      GMP缺陷最常見類別

在2006至2018年EDQM檢查期間識別出的各GMP領域最常見缺陷類別如下：

3.1  質量相關問題

質量體系不完善或無效，導致操作不可靠，證據(jù)如下：

?   質量部門對GMP活動監(jiān)管不充分，例如：

n  沒有有效地控制文件（包括紙質文件和電子文件）；

n  生產和化驗室活動概述不全面；

n  對質量事件（投訴、偏差、OOS結果、變更控制）不報告和或調查不全面。

?   欺騙性文件行為，例如：

n  為了證明可接受的期盼的結果、數(shù)值或日期，重寫文件；

n  操作沒有及時被記錄；

n  沒有記錄；

n  采用活頁替代規(guī)定的日志；

?   質量風險管理原則在如生產活動、偏差、變更控制等方面沒有運用或實施不充分。

?   年度質量回顧沒有被公司作為質量工具，例如：

n  沒有反映所有批次（特別是“非CEP”級，甚至采用相同工藝生產的那些批次）；

n  趨勢沒有被發(fā)現(xiàn)或調查；

?   不充分的人員培訓，例如：

n  沒有對高層管理人員提供GMP相關方面的培訓；

n  沒有評估培訓的有效性或評估價值有限；

?   不充分的驗證，例如：

n  沒有對回收溶劑的利用、混合或微粉化工藝進行說明；

n  缺乏清潔驗證不同方法的充足知識。

3.2  物料管理

?   對關鍵起始物料或中間體的供應商的批準和管理不充分（例如：不可靠的現(xiàn)場審計）；

?   因容器識別不充分導致可追溯性缺失的風險；

?   不恰當?shù)馁A存條件（溫度、濕度、非受控儲存設施）。

3.3  廠房及設備

?   來源于下述情況導致的污染和交叉污染風險：

n  不恰當?shù)脑O施設計；

n  不充分的設備清潔；

n  不充足的設備維護。

?   缺乏與設備確認相關的適當?shù)挠脩粜枨髽藴剩?

?   缺乏用于物料管理、生產、化驗室控制等計算機化系統(tǒng)管理的充足科學方法，例如：

n  缺乏適當?shù)挠脩粜枨髽藴剩?

n  對驗證要求的知識不充分；

n  沒有對導致可追溯性缺失風險的準入層級管理或不充分；

n  對預防數(shù)據(jù)處理的控制不充分；

n  沒有審計追蹤或審核不充分；

n  IT 人員缺乏或沒有GMP知識。

3.4  生產

?   在混合前，沒有對批進行適當?shù)臋z測；

?   沒有對溶劑回收進行控制。

3.5  化驗室控制

?   檢測活動方面的欺騙性行為，例如：

n  預測試或“測試至符合為止”；

n  刪除OOS結果；

n  分析結果不可靠。

?   不可靠的微生物結果；

?   化學對照品（CRS）問題：

n  沒有采用歐洲藥典CRS；

n  工作對照品建立不完善。

?   對飲用水缺乏適當?shù)谋O(jiān)控。

3.6  委托活動

?   對一些活動沒有審核和接受，或不充分（例如：設備/儀器校驗、計算機化系統(tǒng)驗證、后續(xù)粉末加工）

3.7  關于數(shù)據(jù)完整性缺陷的特殊情況

常見數(shù)據(jù)完整性違背發(fā)生在文件處理和化驗室控制，也發(fā)現(xiàn)其它問題，例如對計算機化系統(tǒng)的驗證和控制缺失或存在差距。

在2015至2018年期間發(fā)現(xiàn)的44%的關鍵缺陷和25%的重大缺陷是關于數(shù)據(jù)完整性問題。

更多詳情，請參考EDQM官網上的原始文件https://www.edqm.eu/en/news/edqm-inspections-and-trends-gmp-deficiencies-overview-2006-2018-paphcep18-56-april-2019。

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